就在日机攻击“大黄蜂”时，美机也对日军发起了攻击，七时三十分第一攻击波的15架轰炸机到达日军舰队上空，尽管遭到了日军战斗机的拦截，被击落、击伤各2架，但其余飞机突破成功，向南云的旗舰“瑞鹤”号俯冲投弹，“瑞鹤”一边以全部防空火力对空射击，一边竭力规避，美机以200米高度从舰首方向进入，投弹命中率较高，“瑞鹤”号连中四弹，飞行甲板、机库、炮塔都被炸起火，通讯中断，南云只得将指挥部转移到“岚”号驱逐舰。而第一攻击波中的6架鱼雷机与轰炸机失去联系，未能找到日军航母，就攻击了日军的“铃谷 ”号巡洋舰，但未击中。

　　美军的第二攻击波因为途中遭遇日军攻击机群，发生过空战，队形被打乱，分为两队，一队3架轰炸机攻击了日军“雾岛”号战列舰，另一队4架鱼雷机攻击了“筑摩”号巡洋舰，都没命中。而第三攻击波也没找到日军航母，攻击了机动部队的战列舰编队后返航。

　　六时四十五分，日军起飞第二攻击波，“翔鹤”号出动19架轰炸机和5架战斗机，“瑞鹤”号出动了16架鱼雷机和4架战斗机。八时许飞临美军舰队上空，见“大黄蜂”号已经烈焰冲天，浓烟滚滚，就转而攻击“企业”号，“企业”号和伴随的“南达科他”号战列舰都装备有大量四联装40毫米机关炮，而且使用最新式的对飞机具有极大杀伤力的近炸引信炮弹，防空火力很强，“翔鹤”号的机群首先发起攻击，在俯冲时就被击落一大半，只有两弹命中“企业”号，一中飞行甲板，一中机库，此外还将“史密斯”号驱逐舰击伤。随后“瑞鹤”号的鱼雷机群投入攻击，但在攻击前就被美军的战斗机和防空炮火击落了7架，余下的9架从左右两侧对“企业”号实施鱼雷夹击，都被“企业”号规避。就在日机攻击时，日军“伊—21”号潜艇也乘火打劫，将“波特”号驱逐舰击沉。

　　日军前进部队通过侦察机的报告知道美军舰队的位置后，近藤于七时十四分命令“隼鹰”号航母起飞17架轰炸机和12架战斗机前去攻击。到达美舰队所在海域发现“大黄蜂”号已烟火弥漫，奄奄一息，便转而准备攻击附近的巡洋舰，就在将要发起攻击时，忽然见另一艘航母从雨区驶出，——正是“企业”号，日机随即向“企业”号发起攻击，此时天空中布满云层，在一定程度上遮蔽了日机向“企业”号的接近，美军利用刚才两次空袭的间隙集中了两艘航母的战斗机全力保护“企业”号，日机刚钻出云层开始俯冲就遭到了凶猛的拦截，攻击队形完全被打乱，还被击落了8架，当日机好不容易突破拦截准备攻击时却找不到“企业”号了，只好攻击“南达科他”号战列舰和“圣胡安”号巡洋舰，这两舰各中一弹，受了轻伤。

　　至中午时分，日军已经取得了很大战果，但自身损失也不小，近藤决定调整部署，以利再战，命令受伤的“瑞凤”号和“翔鹤”号北撤，前进部队和机动部队的两支战列舰编队向南搜索，以扩大战果，“隼鹰”号和“瑞鹤”号在战列舰编队后面跟进，负责提供空中支援。

　　美军方面金凯德见自己部队损失惨重，便率舰队向东撤退，只有“大黄蜂”号航母在“诺思安普敦”号的拖曳下以8节航速缓缓而行，逐渐落在后面。

　　下午，日机又对“大黄蜂”号进行了四次攻击，先后命中一条鱼雷和两枚炸弹，“大黄蜂”号主机舱进水，多处起火，舰体倾斜十四度，第17特混编队司令莫雷尔见无可挽回，只得下令弃舰，一直在舰上坚持抢救的损管队员这才离舰，十七时许，护航的驱逐舰“麦斯廷”号和“安德森”号接下航母舰员后，奉命将其击沉，但两舰向航母发射了全部鱼雷和四百余发炮弹，还没将其击沉。鉴于日军舰队即将逼近，只得离去。二十时许，日军的战列舰编队赶到，见其已成为一片火海，而且不时发生爆炸，无法拖带，便由“卷云”号和“秋云”号驱逐舰各发射两条鱼雷，最终将其击沉。日军在附近海域再没发现美舰，便掉头北返。

　　10月27日凌晨，返航中的日军舰队遭到了从圣埃斯皮里图岛起飞的水上飞机的鱼雷攻击，有一艘驱逐舰被击伤。近藤不敢久留，率领舰队一直撤往特鲁克。

　　圣克鲁斯群岛海战，是太平洋战争中日美双方的第四次航母大战，在这次海战中，美军沉航母、驱逐舰各一艘，伤航母、战列舰、巡洋舰、驱逐舰各一艘，损失舰载机74架。日军无一艘军舰沉没，仅伤航母两艘，巡洋舰、驱逐舰各一艘，损失舰载机100架。从损失情况看，日军是毫无疑问的胜利者，日军大本营对此战绩以高度评价，天皇因此向山本赐予敕语，以表彰联合舰队的英勇善战。

　　从战术上看，日军取得了胜利，但从争夺瓜岛的全局上看，此役的胜利对瓜岛的得失，影响不大，因为海战的胜利对地面作战毫无帮助，几乎在同一时间里瓜岛上日军对机场的第二次总攻又告失败，第2师团主力损失大半，日军陆海军联合进攻夺取瓜岛的计划再次破产。从战略上看，日军在战役中损失的舰载机和有经验的飞行员，是难以弥补的，尤其是日军再也损失不起有经验的飞行员了，在此次战斗中美军就已经明显感觉到日军飞机的攻击，远不及战争初期那么机警、老道。而美军正相反，无论航母、舰载机还是经过充分训练的飞行员的补充，源源不断，这正是日军所无法比拟的优势，这样下去，美军将越来越强大，日军则将越来越衰弱，从这个角度来看，美军是用战术上的失利换取了战略上的胜利。

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